MILDAC 600 mg, comprimé enrobé, boîte de 15

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Durant le traitement avec ce médicament, les expositions prolongées aux radiations UV doivent être évitées.

Les interactions entre le millepertuis et les autres spécialités pharmaceutiques sont listées dans la section 4.5.

Population pédiatrique

En l'absence de données disponibles dans cette population, l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée.

Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs, code ATC : N06AX.

Mécanisme d'action

L'extrait sec de millepertuis inhibe la capture synaptosomique des neurotransmetteurs noradrénaline, sérotonine et dopamine. Un traitement subchronique provoque une régulation négative des récepteurs béta-adrenergiques ; ce qui entraîne des changements de comportements dans différents modèles animaux d'effet antidépresseur (comme par exemple le test de la nage forcée) de façon similaire aux antidépresseurs de synthèse. Les N-apthodianthrones (hypéricine, pseudohypéricine), les dérivés de la phloroglucine (hyperforine) et les flavonoïdes contribueraient à l'activité.

Induction enzymatique

Le millepertuis est un inducteur enzymatique puissant, dont l'association à certains médicaments, notamment essentiels, peut être à l'origine d'une perte d'efficacité. Il existe un décalage tant à l'initiation du traitement qu'à son arrêt. En effet, cet effet apparait plusieurs jours après la prise des deux médicaments. L'activité enzymatique revient à un niveau normal sous environ une semaine après l'arrêt du millepertuis.

Médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergique

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

-       le linézolide

-       le bleu de méthylène

-       le millerpertuis

-       la péthidine et le tramadol

-       la plupart des antidépresseurs

-       la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

-       certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine, trimipramine)

-       les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine)

-       les indications autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan

-       les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire les IMAO-A sélectifs

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire exceptionnellement entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

-       digestifs (diarrhée),

-       neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

-       moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

-       végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

Associations contre-indiquées

+ Anticonvulsivants métabolisés (acide valproïque, ethosuximide, felbamate, fosphénytoïne, lamotrigine, oxcarbazépine, perampanel, phénobarbital, phenytoïne, primidone, retigabine, tiagabine, topiramate, valpromide, zonisamide)

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

+ Antimycosiques (isavuconazole, itraconazole, voriconazole)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de ces médicaments.

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (évènement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Buspirone

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis

+ Contraceptifs

+ Estroprogestatifs (dienogest, estradiol, éthinylestradiol)

+ Progestatifs (cyprotérone, desogestrel, dienogest, drospirenone, etonogestrel, lévonorgestrel, medroxyprogestérone, nomogestrel, norgestrmine, noréthisterone, norgestimate)

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'une grossesse).

+Digoxine
Diminution de la digoxinémie, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (décompensation d'une insuffisance cardiaque). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de la digoxine avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsitolimus)

Diminution des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (rejet de greffe).

+ Inhibiteurs de protéases indiqués dans le traitement d'infections par le VIH (exemple : atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) 

+ Autres médicaments indiqués dans le traitement d'infections par le VIH (exemple : cobicistat, efavirenz, nevirapine, rilpivirine. Voir la section Contre-indications))

Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de ces médicaments avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Inhibiteurs de protéases dans le traitement d'infections par le virus de l'Hépatite C (VHC) (exemple : lédispavir, daclatasvir, dasabuvir, sofosbuvir, velpatasvir)

Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de ces médicaments avant puis après du millepertuis.

+ Médicaments antinéoplasiques:

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés (axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandétanib)

+ Etoposide

+ Vinca alcaloides

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de ces médicaments par augmentation de leur métabolisme par le millepertuis

+ Cyclophosphamide

Risque d'accroître les concentrations en métabolites cytotoxiques et d'augmentation de la fréquence et sévérité des effets indésirables

+ Irinotécan

Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Methadone

Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l'efficacité de methadone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib

+ Lurasidone 

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline) 

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Ticagrelor 

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.

+ Vérapamil

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.

+ Voxilaprevir

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de voxilaprevir par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.

Associations déconseillées

+ Bédaquiline 

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

+ CarbamazépineRisque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine.

+ Clozapine

Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).

+ Dronedarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Fexofénadine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l'efficacité de fexofenadine par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Finastéride

Diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l'efficacité thérapeutique.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Lomitapide

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du lomitapide.

+ Macitentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Maraviroc

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de maraviroc pouvant conduire à une perte de la réponse virologique.

+ Nintédanib

Diminution des concentrations plasmatiques de nintédanib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis

+ Quétiapine 

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque d'inefficacité.

+ Régorafénib 

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de siméprévir par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Simvastatine

Diminution de l'efficacité de l'hypocholestérolémiant par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par le millepertuis.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ IMAO irréversible (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ IMAO-réversibles A y compris bleu de méthylène, oxazolidinones, moclobemide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, dapoxétine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt du millepertuis.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergique

Risque d'apparition ou de majoration d'un syndrome sérotoninergique en cas d'association de ces médicaments+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (dexlansoprazole, ésomeprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole) : 

Risque d'inefficacité du traitement antisécrétoire par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de midazolam par le millepertuis

+ Taxanes ( docétaxel, paclitaxel)

Risque de diminutions des concentrations plasmatiques du cytotoxique par augmentation de son métabolimse par le millepertuis avec un risque de moindre efficacité

En cas de chirurgie programmée, de possibles interactions avec les anesthésiques locaux ou généraux doivent être recherchées. Si besoin, le médicament à base de millepertuis sera interrompu.

En cas de traitement concomitant avec d'autres médicaments ayant une action photosensibilisante, un renforcement des effets phototoxiques est potentiellement possible (voir Effets indésirables).